Rojo y Azul, dos chicos originarios de Pueblo Paleta, reciben de manos del Profesor Oak a sus Pokémon iniciales Charmander y Squirtle respectivamente, para así comenzar con su aventura Pokémon por la región de Kantō. En el camino, Rojo deberá lidiar con la rivalidad que se ha formado entre él y Azul (Verde en Japón), además de asumir la responsabilidad de ir completando la Pokédex y finalmente, convertirse en el campeón de la Liga Pokémon. Su primer encuentro de gimnasio contra el líder Brock, así como los feroces combates que tendrá que librar contra la malvada organización Team Rocket comandada por Giovanni, supondrá un gran reto para este joven entrenador.